本文发表于年第5期《中华内分泌代谢杂志》
妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南(节选3)
目录6、亚临床甲状腺功能减退症
7、先天性甲状腺功能减退症
8、妊娠期甲状腺疾病筛查
6亚临床甲状腺功能减退症问题12：如何诊断妊娠期亚临床甲减？亚临床甲减（SubclinicalHypothyroidism，SCH）是指孕妇血清TSH水平高于妊娠特异的参考值上限，而FT4水平在妊娠特异的参考值范围内。
推荐3-1：妊娠期亚临床甲减的诊断标准是：血清TSH妊娠期特异参考值的上限（97.5th），血清FT4在参考值范围之内（2.5th-97.5th）。（推荐级别A）
问题13：亚临床甲减对妊娠结局有哪些危害？妊娠期亚临床甲减增加不良妊娠结局发生的危险。Casey回顾性研究报告，未经治疗的亚临床甲减孕妇的不良妊娠结局风险升高2-3倍。Benhadi等进行的病例对照研究，分析了名荷兰孕妇的流产原因，发现高TSH水平增加了流产的风险[17]。Negro等进行的RCT研究筛查了妊娠早期孕妇名，对TPOAb阳性和TSH＞2.5mIU/L的孕妇给予L-T4干预,结果证实L-T4干预可以降低发生不良妊娠结局的风险[18]。Cleary-Goldman对名孕妇进行研究，发现TPOAb阴性，TSH2.5-5.0mIU/L之间的孕妇与TSH2.5mIU/L的孕妇相比，前者流产的发生风险显著增高[19]。Ashoor等最近报告，由于流产或死胎而终止妊娠的名孕妇于妊娠第11-13周时TSH和FT4水平，与名正常孕妇进行比较，血清TSH水平高于97.5百分位点的比例显著增高，FT4水平低于2.5百分位点的比例也显著增高。国内王森等观察例妊娠12周妇女的妊娠并发症，发现TSH2.5mIU/L组流产的发生率是15.48%，显著高于正常孕妇组[20]。但是，Mannisto等分析了名孕妇妊娠12周时甲状腺功能检测结果，没有发现对围产期死亡率的影响[21]。最近一项荟萃分析显示，31项类似研究中28项研究支持亚临床甲减可增加不良妊娠结局发生的风险。
问题14：亚临床甲减对胎儿神经智力发育有哪些危害？妊娠期亚临床甲减对胎儿神经智力发育的影响尚不明确。一项大规模的病例对照研究结果表明，与甲功正常的孕妇相比，未经治疗的亚临床甲减孕妇后代IQ评分降低7分，7岁到9岁儿童的运动、语言和注意力发育迟缓[12]。于晓会等给予L-T4前瞻干预妊娠7周的23例单纯亚临床甲减（TPOAb阴性，FT4正常）孕妇，对照组是53例未干预的亚临床甲减和54例正常孕妇。结果显示：母亲单纯亚临床甲减可以导致出生儿童的运动发育评分(MDI)和智力发育评分(PDI)分别减低5.94和6.09分；L-T4干预可以使亚临床甲减母亲出生儿童的MDI和PDI得到保护，达到正常孕妇的后代水平。该课题组的另一项回顾性研究获得了相同的结论：筛查来自例16-20周孕妇的血清，获得单纯亚临床甲减（FT4、TPOAb正常）18例、正常孕妇例，对她们后代在出生后25-30个月时进行随访，MDI和PDI较正常对照组分别减低9.98和9.23分,差异有统计学显著性[22]。他们进一步分析妊娠妇女TSH升高的程度与儿童智力发育的关系发现：TSH≥3.93mIU/L孕妇后代的MDI、PDI显著降低，而2.5mIU/LTSH3.93mIU/L孕妇后代的上述评分与正常对照组没有显著差别，提示孕妇TSH升高的程度与其后代智力发育损伤相关，他们提出孕妇TSH异常的切点值应当为妊娠特异参考范围的上限（3.93mIU/L），而不应当是2.5mIU/L[23]。最近发表的CATS研究结果（NewEnglJMed,,:-）显示：对例亚临床甲减或者低T4血症妊娠妇女，在平均13周启动L-T4（μg/天）干预，测定她们出生后代3岁时的IQ，与未干预组（N=）比较没有显著差别。阴性结果可能与3个原因有关，一是妊娠13周启动干预时间过晚；二是孕妇亚临床甲减程度较轻，TSH中位数平均3.1mIU/L和3.8mIU/L；三是智商的测试指标过于粗燥，应当测试更详细的神经认知指标。
问题16：妊娠期亚临床甲状腺功能减退症应该治疗吗？妊娠期亚临床甲减伴TPOAb阳性者应当接受L-T4治疗。一项RCT研究表明对于妊娠9周亚临床甲减伴TPOAb阳性妇女给予L-T4干预，会减少不良妊娠结局[24]。另一项RCT研究表明对于甲状腺功能正常（定义TSH4.2mIU/L）伴TPOAb阳性的孕妇，在妊娠T1期给予L-T4的干预，早产和流产减少。但是对亚临床甲减，TPOAb阴性者可以不予治疗。
亚临床甲减的治疗药物、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。L-T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择。TSH妊娠特异参考值上限，L-T4的起始剂量50μg/天；TSH8.0mIU/L,L-T4的起始剂量75μg/天；TSH10mIU/L,L-T4的起始剂量μg/天。根据TSH的治疗目标调整L-T4的剂量。
推荐3-2：妊娠妇女亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险。但是由于循证医学的证据不足，对于TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠妇女，本指南既不予反对，也不予推荐给予L-T4治疗。（推荐级别E）
推荐3-3：对于TPOAb阳性的亚临床甲减妊娠妇女，推荐给予L-T4治疗。（推荐级别B）
推荐3-4：妊娠期亚临床甲减的治疗方法、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。L-T4的治疗剂量可能小于临床甲减。可以根据TSH升高程度，给予不同剂量L-T4治疗。（推荐级别B）
7先天性甲状腺功能减退症问题62：新生儿先天性甲减的病因和筛查先天性甲状腺功能减退症（congenitalhypothyroidism,CH，简称先天性甲减）的患病率约为1/-。CH的病因包括甲状腺发育不全（75%）、甲状腺激素合成障碍（10%）、中枢性甲减（5%）、新生儿一过性甲减（10%）。国内自年开始进行新生儿先天性甲减的筛查，目前全国筛查覆盖率已经超过60%，发病率约为1/。
国际上通常采用的筛查指标是足跟血干血斑（DBS）标本的TSH。足月新生儿采血时间为产后48h-4d。如果在出生48h前采取标本，可能会受到新生儿出生后TSH脉冲式分泌的影响，产生假阳性结果。中国卫生部新生儿疾病筛查技术规范（年版）规定：足月新生儿出生72h-7d之内采取标本。早产儿可以延缓至出生后7d采取标本。TSH浓度的阳性切点值根据实验室和试剂盒而定，一般10-20mIU/L为筛查阳性。
问题63：新生儿先天性甲减的诊断如果足跟血TSH筛查阳性，需要立即召回患儿进行血清甲状腺功能指标检查。（标本是静脉血标本）
原发性甲减、亚临床甲减、TBG缺乏和中枢性甲减血清学诊断的参考标准见表1。此标准依据出生2周左右的新生儿参考值制定，临床医生判断时应充分考虑到各年龄正常值范围和不同实验室测定试剂及其方法的影响。
已经证实的CH病例统计，90%CH患者的TSH90mIU/L，至少30mIU/L；75%CH患者的TT46.5μg/L，FTpmol/L。CH的血清FT4水平：甲状腺发育缺如0.12ng/dL，异位甲状腺0.44ng/dL，甲状腺激素合成障碍0.45ng/dL。
表1CH的血清甲状腺激素诊断标准[]
诊断
诊断标准
原发性甲减
TSH9mIU/L;FT40.6ng/dL
亚临床甲减
TSH9mIU/L;FT4正常（0.9-2.3ng/dL）
TBG缺乏
TSH9mIU/L;FT4正常（0.9-2.3ng/dL）
TT4减低（5ng/dL）；T3RUR45%
中枢性甲减
TSH9mIU/L或者正常;FT4减低（0.6ng/dL）；TT4减低（5ng/dL）；
CH诊断确定后需进一步检查病因，如原发性甲减需要做甲状腺B超、甲状腺99锝（或者碘扫描）、血清Tg和甲状腺阻断抗体测定；中枢性甲减需要做TSHβ基因分析、TRH受体基因分析、其它垂体激素测定、视神经和下丘脑-垂体的MRI检查等。
推荐10-1：新生儿先天甲减筛查应当在出生后48h-7d进行，如果在4d内进行更好。足跟血TSH（DBS标本）切点值是10-20mIU/L。（推荐级别A）
推荐10-2：筛查阳性者立即复查血清TSH、TT4。诊断标准由各地实验室根据本实验室的参考值确定。最近Lafranchi在JCEM提出的血清TSH9mIU/L，FT40.6ng/dL作为CH的诊断标准可以参考。尚需结合CH病因检查的结果。（推荐级别A）
问题64：新生儿先天性甲减的治疗先天性甲减一经确诊应尽快开始选用左甲状腺素（L-T4）治疗，在1-2周之内使患儿血清T4恢复到正常水平，2-4周血清TSH恢复至正常水平。文献报告CH开始治疗的年龄与患儿的智力发育显著相关：出生2个月之内开始治疗者智商与普通儿童无显著差别；3个月开始治疗者智商89；3-6个月开始治疗者智商71；6个月以后开始治疗者智商34。
CH治疗的目标是①血清FT4：在参考值的50%的上限范围；②血清TT4：1-2岁10-16μg/dL,2岁在参考值的50%的上限范围；③血清TSH：5.0mIU/L,最佳范围是0.5-2.0mIU/L。
左甲状腺素（L-T4）的起始剂量是10-15μg/(kg·d)，每日一次服用。各种病因的L-T4推荐剂量：甲状腺发育缺如15μg/(kg·d)，异位甲状腺12μg/(kg·d)，甲状腺激素合成障碍10μg/(kg·d)。
定期监测血清TSH、TT4：治疗前6个月每2-4周一次，6个月至1岁每1-2个月一次，6个月至3岁每3-4个月一次，3岁至生长期结束每6个月一次。L-T4不要与其它食物混合服用，大豆蛋白、浓缩铁剂和钙剂都会影响药物的吸收。服药前最好空腹30-60min。
推荐10-3：CH的治疗应当在出生后2个月之内开始，越早预后越好。治疗目标是维持血清TSH5mIU/L，TT4、FT4在参考值的50%上限水平。（推荐级别A）
附：美国儿科学会（AAP）、美国甲状腺学会（ATA）年颁布的先天性甲减的筛查和治疗[]图1先天性甲减的筛查流程
表1先天性甲减的处理
首次病情检查
详细的病史和体格检查
转诊至儿科内分泌专家
复查血清TSH和血清FT4
甲状腺超声和/或甲状腺扫描
药物治疗：
LT4:10-15?g/kg,口服，1次/天
监测
复查T4、TSH
首次治疗2-4周后开始
6个月龄内婴儿：每1-2个月复查一次
6个月-3周龄儿童：每3-4个月复查一次
3岁-生长发育停止：每6-12个月复查一次
治疗目标：
使TSH正常化，维持FT4和T4在参考值的上1/2范围。
对先天甲减是否永久性的评估
如果初始甲状腺扫描提示甲状腺异位或缺如，则先天性甲减就是永久性甲减。
如果初始TSH50mU/L,且在新生儿期过后TSH没有升高，可在3岁时试验性停止治疗。
如果停止治疗后TSH升高，则考虑永久性先天性甲减。
8五、妊娠期甲状腺疾病筛查问题65：筛查妊娠期甲状腺疾病哪个方法有效？Vaidya等评估目标病例筛查（Case-Finding）策略和普遍筛查策略的效果，应用目标病例筛查方法，30%甲减妇女和69%甲亢妇女漏诊[]。中国医科大学王薇薇分析例妊娠妇女的筛查结果发现：采取目标病例筛查的方法，有81.6%甲减妇女和80.4%甲亢妇女漏诊。目前研究认为，仅针对目标病例的筛查不能达到筛查目的。
问题66：哪些是妊娠期甲状腺疾病的高危人群？1.甲状腺疾病史和/或甲状腺手术史
2.甲状腺疾病家族史
3.甲状腺肿
4.甲状腺抗体阳性的妇女
5.有甲减的症状或临床表现
6.1型糖尿病
7.其他自身免疫病：包括白癜风、肾上腺功能减退症、甲旁亢、萎缩性胃炎、恶性贫血、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、干燥综合征等。
8.不孕妇女
9.曾行头颈部放射治疗
10.肥胖症（BMI40kg/m2）
11.30岁以上妇女
12.服用胺碘酮
13.服用锂治疗
14.碘放射造影剂暴露的妇女
推荐11-1：筛查高危妊娠人群有30-80%的甲状腺疾病漏诊（推荐级别A）
推荐11-2：成本效益分析显示，筛查整个妊娠人群优于筛查高危妊娠人群。（推荐级别B）
问题67：本《指南》对待筛查妊娠期甲状腺疾病的态度？本指南支持在怀孕前和妊娠早期筛查甲状腺指标，其理由如下：①甲状腺疾病是我国育龄妇女的常见病之一。最近中华医学会内分泌分科学会完成的《中国十城市甲状腺疾病和碘营养状况调查》显示，育龄妇女（n=）的临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性的患病率分别为0.77%、5.32%和12.96%。②我国妊娠前半期妇女筛查临床甲减、亚临床甲减和TPOAb的患病率分别为0.6%、5.27%和8.6%；③近年来国内外妊娠甲状腺疾病领域的多项研究显示：妊娠妇女临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性对妊娠结局和后代神经智力发育存在不同程度的负面影响；④治疗手段（L-T4）经济、有效、安全。
推荐11-3：根据我国国情，本指南医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。筛查指标选择血清TSH、FT4、TPOAb。筛查时机选择在妊娠8周以前。最好是在怀孕前筛查。
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