中华医学会器官移植学分会中国医师协会器官移植医师分会
实体器官移植后新发糖尿病（NODAT）增加移植物相关并发症的风险，如排斥反应、移植物功能减退或丧失以及感染，最终影响受者的长期生存。此外，NODAT也是导致移植后心血管并发症的主要原因。本指南组织国内器官移植和糖尿病专家在总结器官移植术后血糖异常国内外最新进展的基础上，参考《器官移植术后糖尿病临床诊疗指南（版）》并结合我国的临床实践，提出相关的诊疗建议。内容包括NODAT的流行病学、危险因素和发病机制、移植术前筛查和预防措施、术后筛查和治疗策略等。本指南提出早期保护胰腺分泌功能是重要的防治理念，有利于提高NODAT的预防和治疗质量，改善器官移植受者的预后。
一前言
血糖异常是实体器官移植后常见的并发症。器官移植受者接受免疫抑制剂与移植后新发糖尿病（newonsetdiabetesaftertransplantationNODAT）直接相关。现已明确，NODAT能增加移植物相关并发症的风险，如排斥反应、移植物功能减退或丧失以及感染[1-2]，最终影响受者的长期生存[3]。此外，NODAT也是导致移植后心血管并发症的主要原因[4-5]。为了引起我国移植领域临床工作者对这一问题的重视，并规范其诊断和治疗，中华医学会器官移植分会和中国医师协会器官医师分会组织器官移植专家、糖尿病专家在总结器官移植后血糖异常国内外最新进展的基础上，参考《器官移植术后糖尿病临床诊疗指南（版）》并结合我国的临床实践，提出相关的诊疗建议。
本指南中所涉及的诊断和治疗策略绝大部分有循证医学证据支持。根据循证医学证据的质量等级标准分为：1级为多个随机对照试验的系统综述，2级为单个随机对照试验，3级为单个队列试验或病例对照试验；4级为多个非试验性研究、专家意见、描述性研究。本指南中的推荐意见的推荐等级分为：A级为高质量循证医学证据支持；B级为中等质量循证医学证据支持；C级为低质量循证医学证据支持，或该治疗的不良反应大于其疗效。D级为中等质量循证医学证据反对；E级为高质量循证医学证据反对。
二流行病学
移植后数周内血糖升高非常普遍。美国梅奥医学中心报告的数据显示，肾移植后床旁随机血糖﹥11.2mmol/L的发生率为87%[6]。并非所有术后高血糖的移植受者最终都会转化为NODAT。目前文献报道的肾移植后NODAT发病率为2%～50%。不同研究报道的发生率存在较大差异，这是由于各研究采取的筛查、诊断标准、观察时间以及术后免疫抑制剂方案不同所导致。美国肾脏数据系统（UnitedStatesRenalDataSystem，USRDS）年报告的成人肾移植后36个月NODAT发病率为41%[7]。
NODAT在肾移植后早期即可发生，通常发生于术后3～6个月。有研究显示，NODAT的平均诊断时间为4.3个月[8]。美国一项纳入例肾移植受者的队列研究显示，NODAT的1年累积患病率为31.4%，而大部分发生于6个月内（总体患病率26.4%），随访5年后累积发病率为46.3%[9]。有研究发现移植1年后的年患病率下降至4%～6%（图1）[10]。一些研究还发现，随着随访时间的延长，移植后NODAT的发生率呈下降趋势，部分NODAT患者甚至能逆转病情[11-12]，这可能与胰岛β细胞功能恢复有关[13]。在心脏、肝脏和肺移植受者中，NODAT的发病情况也具有相似的特点[14-16]。
在统计NODAT发病率数据中，人们发现了一个重要混杂因素——许多患者在移植前已出现血糖异常。有研究针对等待肾移植患者行口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest，OGTT），结果显示37.1%存在血糖异常[空腹血糖受损（impairedfastingglucose，IGT）或糖耐量减低（impairedglucosetolerance，IFG）]，8.1%存在糖尿病。研究还发现如果单纯筛查空腹血糖（fastingplasmaglucose，FPG）则仅能发现其中22%的糖尿病患者[17]。由此提示，对等待移植的患者有必要采取合理的筛查措施以及时发现血糖异常[18]。
推荐1：移植后早期（1个月内）血糖异常是普遍现象。其中一部分最终发展成移植后新发糖尿病（NODAT），术后1年内是发病高峰期，1年后发生率显著下降（1B）。
推荐2：器官移植前等待期患者，尤其是终末期肾病患者，常合并血糖异常甚至糖尿病（1B）。
注：DM为糖尿病，T2DM为2型糖尿病，约66%术前无DM的患者出院时存在血糖升高或需要胰岛素治疗。本图引自ChakkeraHA,WeilEJ,PhamPT,etal.Cannew-onsetdiabetesafterkidneytransplantbeprevented?[J].DiabetesCare,,36(5):-
图1NODAT发病的时间特点
三，定义和诊断标准
血糖升高是器官移植后的普遍并发症[7]。手术后早期病情不稳、抗排斥治疗、感染以及其他危险因素的共存是造成血糖普遍升高的原因。这一时期的血糖异常不能作为移植后糖尿病的诊断依据。一部分患者在暂时血糖升高后，最终能恢复正常。
人们曾使用移植后糖尿病（posttransplantationdiabetesmellitus，PTDM）来描述，但缺乏规范的诊断标准[19]。年国际专家组颁布指南，提出NODAT的概念，并沿用世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）和美国糖尿病协会（AmericanDiabetesAssociation，ADA）的标准进行规范化诊断[20]。近10余年来，NODAT是使用最广泛的诊断名称。NODAT与普通人群中的2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）在发病机制、诊断和治疗中存在一定的交叉。此外，很大一部分器官移植受者在接受移植手术前已经存在血糖异常，但由于筛查不充分而未能诊断，故强调“新发”可能会低估实际发病情况。因此，年国际专家小组会议提倡重新使用PTDM的诊断，以弱化发病时间，而强调重视糖尿病本身的监测与管理，但截至目前，更新版的指南尚未发表[21]。因此，本指南仍然沿用NODAT的概念。
另一部分受者血糖高于正常，但未达NODAT的诊断标准，则称为糖尿病前期病变（prediabetes），包括空腹血糖异常（impairedfastingglucose，IFG）和糖耐量异常（impairedglucosetolerance，IGT）。
目前认为，正式诊断NODAT应在患者病情稳定，即服用维持剂量免疫抑制剂、移植物功能稳定且不存在感染等并发症时作出。诊断主要基于空腹血糖（fastingplasmaglucose，FPG）、随机血糖（randomplasmaglucose，RPG）、口服糖耐量试验（oralglucosetolerancetest，OGTT）2h血糖（2-hplasmaglucose，2HPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）的检测值而作出。详见表1[21]。
推荐3：NODAT的诊断适用于移植前糖代谢正常或处于糖尿病前期病变，移植后进入稳定期后血糖持续异常，且符合糖尿病诊断标准的器官移植受者（2C）。
推荐4：NODAT的诊断标准沿用ADA对于一般人群的DM诊断标准（表1）（1A）
四，危险因素和发病机制
4.1危险因素：
不同实体器官移植受者发生NODAT的危险因素类似，包括移植相关和非移植相关两大类[22]。非移植相关的危险因素包括男性、年龄、种族、肥胖、基因易感性或DM家族史、代谢综合征、移植前IGT或IFG、炎症标志物升高、成人多囊肾、间质性肾炎。移植相关性因素包括使用糖皮质激素、钙神经蛋白抑制剂（calcineurininhibitor，CNI），病毒感染、移植后体质量增加。
4.2发病机制：
胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能的平衡是维持正常血糖水平的关键。NODAT与T2DM的发病机制有相似性，即同时出现外周胰岛素抵抗增加和胰岛素分泌功能损害（图2）。应用免疫抑制剂是NODAT发病的重要相关性因素。此外，多项研究显示，肾移植受者术后胰岛素敏感性可改善，而胰岛素的分泌能力仍受损，因此提示胰岛β细胞功能衰竭可能是NODAT发病的更为关键因素[23-25]。而早期使用胰岛素保护β细胞功能有助于降低NODAT的发病，也为此提供了新的证据[26]。
4.2.1免疫抑制剂的作用CNI是移植术后普遍应用的免疫抑制剂，主要包括他克莫司（tacrolimus，FK）和环孢素（cyclosporinA，CsA）[10]。由于钙调磷酸酶/活化T细胞核因子（nuclearfactorofactivatedTcells，NFAT）通路能调节胰岛β细胞的生长和功能[27]，因此使用CNI会不可避免地引起血糖升高，甚至导致NODAT。此外，CNI还具有肾毒性和神经毒性，能导致高血压和高血脂等代谢障碍。体内和体外研究均已证实这些效应[28-29]，其中FK的致病效应更强[30]。
糖皮质激素：可通过刺激胰高血糖素分泌，导致肝脏产糖增加，这一效应具有剂量相关性[31]。此外，这类药物也可增加胰岛素抵抗、抑制胰岛素分泌[32]。剂量进一步增加时，可诱导胰岛细胞凋亡[33]。
其他免疫抑制剂：如霉酚酸（MPA）[34]、硫唑嘌呤（AZA）等的致病作用相对较低，但联合用药可能提高发病风险[4]。
4.2.2血糖负荷增加高血糖本身是β细胞的应激因子。体外研究显示，高血糖可通过氧化应激反应抑制胰岛素分泌，并导致β细胞凋亡[35]。围手术期应激和麻醉相关的儿茶酚胺和炎症因子能拮抗胰岛素的作用，导致血糖升高。此外常见的不健康饮食习惯，如大量摄入快速吸收的碳水化合物和饱和脂肪酸以及围手术期缺乏运动均是导致血糖升高，并发展成NODAT的因素[36]。
4.2.3疾病状态的影响胰岛素可通过肾脏清除，因此终末期肾病（end-stagerenaldisease，ESRD）患者的胰岛素清除减慢[37]，而同时这些患者的胰岛素抵抗增加，因而血糖维持相对平衡状态[34]。移植后肾功能恢复，胰岛素清除加快，而胰岛素抵抗状态未解除，因而出现胰岛素不足，机体对胰岛素的需求增加，这进一步加重了β细胞的应激，导致分泌功能受损，血糖升高。高血糖本身也是β细胞的应激因子，进一步加重了β细胞损伤。这就产生了一种高血糖-低胰岛素的恶性循环，影响患者的预后，这也可能加速NODAT的发生[38]。
4.2.4其他危险因素的作用传统的T2DM发病因素均已证实与NODAT发病密切相关。与18～44岁的患者相比，移植时年龄45岁患者的NODAT发病风险增加2.2倍。非白种人发病风险增加2倍。移植前肥胖（BMI30kg/m2）者发病风险显著升高；移植后体重自60kg起每增加10kg，NODAT的发病风险增加1.4倍。移植前存在代谢综合征也是NODAT的独立危险因素。丙型肝炎肝病毒（hepatitisCvirus，HCV）和巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染均会增加发病风险，分别与胰岛素抵抗增加和胰岛细胞损害相关。移植前积极抗病毒治疗能降低发病风险。多种肾脏疾病如间质性肾炎、常染色体显性多囊肾（autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD）等均证实与NODAT风险增加有关。
推荐5：NODAT发病的主要机制包括胰岛素敏感性降低和β细胞功能衰竭（1B）。
推荐6：多种因素与NODAT发病相关，糖皮质激素、CNI等免疫抑制剂是重要的致病因素（1B）。
五，NODAT对预后的影响
在肾移植中，大型数据库USRDS的分析显示，NODAT患者病死率和移植肾失功风险增加；此外，随访3年后急性心肌梗死的风险增加[7]。国际器官移植大会（InternationalConferenceoftheTransplantationSociety，ICTS）数据库随访10年的分析显示，NODAT与心血管疾病风险升高相关。OGTT血糖每升高1mmol/L可导致全因病死率增加5%、心血管死亡风险增加6%、全因移植物功能丧失风险增加3%[39]。其他器官移植受者的结果类似[14,16,40]。
推荐7：NODAT显著增加器官移植患者病死率以及心血管风险，并可能导致移植物功能丧失（1A）。
六，NODAT的预防和管理
由于目前尚无证据明确特定的血糖指标与预后的相关性，最理想的筛查手段仍不能确定。同样，虽然有多项研究探讨了NODAT的预测工具，但其实际效果仍有待进一步研究确定。
6.1筛查指标
OGTT：是诊断NODAT的金标准。与普通人群众相似，OGTT较FPG更敏感，也能更有效地发现早期血糖异常（IFG/IGT）的患者。但由于检查所需的时间和人力物力较高，限制了OGTT的广泛使用[21]。
HbA1c：是普通人群的DM诊断标准。但对移植受者而言，移植后早期（3个月内）骨髓抑制、肾功能不稳定、促红素和输血等因素均会显著干扰HbA1c的诊断效能。HbA1c取5.7%～6.4%为阈值时，其阴性预测值均在93%以上，但其阳性预测值并不理想。因此HbA1c是用于后2～3个月后病情稳定患者的良好筛查工具，但不能用于确诊NODAT[41]。
FPG：用于移植受者的筛查可能低估实际血糖异常的发生率。这是由于糖皮质激素的应用多在上午，其致高血糖效应在给药后7～8h达到高峰。有研究显示，在肾移植受者术后6周内接受含糖皮质激素类药物治疗时，采用4pm(16：00)毛细血管血糖的午后血糖监测（afternoonglucosemonitoring，AGM）法发现血糖异常的效果优于OGTT、FPG以及HbA1c[42]。
综上所述，术后早期采取AGM，术后稳定期采用HbA1c进行筛查，再进行OGTT实验以确诊NODAT的策略，有助于减少OGTT的使用负担，并获得良好的诊断敏感性[42]。
推荐8：HbA1c不适用于移植前和移植后早期血糖异常的筛查。移植后稳定期（2～3个月后）可以HbA1c进行筛查，正常值范围5.7%～6.4%（1B）。
推荐9：AGM用于移植后早期（6周内）的筛查优于FPG（2B）。
推荐10：HbA1c、AGM筛查联合OGTT确诊的方式可能是兼具检查效率和诊断效能的理想方法（2C）。
6.2移植前筛查和预防措施
所有接受移植的患者均应接受基线状态评估，包括完整的病史和家族史，以应对潜在的DM发病和其他心血管代谢疾病的危险因素，如高血压、血脂异常和吸烟。应定期查FPG或OGTT以评估血糖代谢状态，早期发现糖尿病前期病变IFG/IGT，诊断标准参见表1。最佳的筛查时机目前尚未确立。另外，对于肾移植受者，由于移植前存在病情和治疗措施的干扰，不适合用HbA1c进行筛查[43]。
高危患者应立即开始生活方式干预。超重患者应至少减重7%。必要时应咨询营养师以加强干预。食谱结构应以低饱和脂肪酸和胆固醇、高负荷碳水化合物，以及膳食纤维为主，这对于合并血脂异常者尤为重要。鼓励进行体育锻炼，以每周至少min的活动量为宜。对于HCV感染的患者，应积极采取干扰素等药物进行抗病毒治疗并获得持续的抗病毒效果。研究已证实抗HCV治疗有助于减少NODAT的发生。合并高血压和高脂血症者，应采取相应的措施控制，以减少整体心血管事件的风险[43-44]。
应在完善上述综合性术前评估的基础上，根据患者的个体风险特征，进行前瞻性的个体化免疫抑制剂用药方案设计，这样有利于在移植器官安全最大化的基础上，降低NODAT的发生[45]。
推荐11：器官移植受者在移植前应进行完整的病史调查，以评估NODAT的危险因素。应常规开展定期FPG、OGTT检查以明确基础血糖状态（1B）。
推荐12：针对危险因素进行积极生活方式改变、药物治疗病毒感染、控制高血压和高血脂等治疗以降低NODAT的发病风险（1B）。
6.3移植术后筛查：
移植后血糖异常以及糖尿病前期状态是NODAT发病的强预测因素。因此建议所有移植受者每周筛查FPG和（或）HbA1c，具有多种危险因素的高危患者，可选择OGTT。在术后4周内，建议每周1次；随后1年中每3个月1次；此后每年筛查1次。此外，治疗过程CNI、mTORi或糖皮质激素治疗启动或剂量显著增加时，也建议开展高血糖筛查[45-46]。
由于移植术后高血糖普遍存在，建议所有移植受者开展血糖自我监测。移植后早期午后4pm毛细血管血糖较FPG更敏感，是良好的自我监测指标[13]。
推荐13：器官移植术后应常规开展FPG、HbA1c筛查，高危患者加做OGTT。术后筛查频率为每周1次，4周后改为每3个月1次，1年后定期复查（1B）。
推荐14：宣教患者，对高危患者及复查发现血糖异常的患者，鼓励开展血糖自我监测（1B）。
6.4NODATD的治疗策略
ODAT出现后，患者应该常规接受FPG和HbA1c筛查。可将HbA1c7%～7.5%作为治疗目标，每3个月复查1次。为避免低血糖反应，HbA1c治疗目标不宜≤6.0%。贫血或肾功能不全者，应谨慎解读HbA1c值。接受非药物治疗、口服降糖或胰岛素治疗者应鼓励进行自我血糖监测。理想的空腹血糖为5.0～7.2mmol/L，而睡前血糖为6.1～8.3mmol/L[20,46]。
NODAT患者血糖调控变化频繁，对血脂存在影响，故应每年检测血脂水平，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及总胆固醇和甘油三酯。此外，患者还应每年接受糖尿病并发症筛查，如视网膜病变、糖尿病肾病和微量白蛋白尿。早期移植后的生活方式改变措施应继续贯彻执行[20,43-44]。
6.4.1免疫抑制剂方案调整免疫抑制剂的使用是NODAT发病中重要的移植相关性可调控因子，因此调整免疫抑制剂方案在NODAT的防治策略中占据重要地位。这一策略的实施有赖于充分平衡排斥反应和高血糖的风险。
以减少NODAT发生为目的的免疫抑制剂调整必须在确保器官移植物安全、不增加排斥反应的前提下进行。调整前首先要评估患者的免疫反应风险和NODAT风险[47]。
推荐15：调整免疫抑制剂治疗方案的原则是不增加免疫反应风险，保证移植器官安全，如他克莫司减量或停用（1B）。
推荐16：早期糖皮质激素减量或停药可能会降低NODAT的发生率（2C）。
6.4.2早期胰岛素治疗的作用在一般人群中，新诊断的T2DM患者接受早期胰岛素治疗有利于长期血糖控制，甚至达到病情缓解[48-49]。在移植受者中研究发现，以血糖6.1～6.7mmol/L为治疗目标时，早期使用基础胰岛素治疗既可明显降低NODAT的发生率和HbA1c水平，又不增加症状性低血糖等不良事件的发生率。进一步分析显示，这种效果与治疗组OGTT相关的β细胞功能改善有关[26]。
糖尿病发病机制中胰岛β细胞衰竭的关键作用以及基础胰岛素的保护作用可能是这些结果背后的关键机制。而常规降糖治疗中的胰岛素促泌剂反而使β细胞损伤进一步恶化。因此，器官移植术后早期胰岛素治疗能够预防NODAT的发生，且在后期的治疗中仍居重要地位[13]。
胰岛素治疗的启动时机、治疗强度和持续时间仍有待明确。根据现有的证据，胰岛素作为预防性治疗策略时，以FPG、4pm毛细血管血糖11.1mmol/L为启动阈值、术后第1周控制平均血糖10mmol/L且HbA1c8%是安全的[50]。NODAT确诊后的长期治疗策略中，胰岛素既可用于急性高血糖（血糖13.9mmol/L）的快速降糖治疗，也可以作为日常单药或联合治疗手段。
推荐17：移植后早期积极启动基础胰岛素预防性治疗策略可能降低NODAT的发病。以FPG、4pmPG11.1mmol/L为启动阈值、术后第1周控制平均PG10mmol/L且HbA1c8%可能是安全的控制目标（2C）。
6.4.3口服降糖药口服降糖药不仅是稳定期NODAT患者控制血糖的重要手段，也可用于预防NODAT的发生。降糖药物的小结参见表2。药理特性、降糖效果、药物不良反应以及与免疫抑制剂的药物相互作用是口服降糖药选择的主要依据[13]。
肾功能不全时需要调整剂量的药物包括磺脲类、双胍类、格列奈类、GLP-1激动剂或DDP-4抑制剂。需监测肝功能者包括磺脲类和噻唑烷二酮（TZD）类。TZD类药物应用时还需
